来源：雪球App，作者： Jekyzhou，（https://xueqiu.com/3912620023/220697745）
脊髓性肌萎缩症（SMA）的三种治疗药物比较
SMA（Survival Motor Neuron, SMN）是一种先天性罕见基因疾病，其发病机制是：患者的基因组中，有一个SMN1基因出现了缺失或突变，从而导致无法正常地产生SMN蛋白，而SMN蛋白在维持运动神经元功能正常的过程中起到重要作用。 人体内有两条可以生成SMN蛋白的基因（如下图所示），分别是SMN1基因和SMN2基因，但SMN1基因占主导作用，SMN2基因仅产生少量SMN蛋白（约10%）。 因此，一旦SMN1基因功能失常，就会导致患者无法生成足够的运动神经元生存SMN蛋白，患者运动神经元迅速死亡，肌肉功能逐步丧失，最终导致瘫痪，且无法完成吞咽、呼吸等维持生命的基本活动，严重威胁患者生命。所以SMN蛋白的缺失最终会导致SMA疾病的产生。
有数据估计，SMN1突变基因的人群携带率约为1/72-1/47，具有种族差异性。中国大陆地区尚无大规模研究数据，估计其人群携带率为1/83-1/42。若夫妻都携带，其子女成为携带者的几率为1/2，发病几率是1/4。若夫妇一方为携带者，其子女有50%的可能性、亦成为携带者。
该病多发于婴幼儿，发病率在1/6000～1/10000之间，中国每年新增大概1000个病例，现有大概3万左右，该疾病会导致进行性肌无力和肌萎缩（但SMA不会影响认知功能）。如果不及时进行治疗，一般会在1～2年内导致婴幼儿死亡。
目前市面上治疗该疾病的药物包括：反义寡核酸药物诺西那生纳、基因药物索伐瑞韦、口服小分子药物利司扑兰。
1、诺西那生纳（Spinraza）：
诺西那生钠注射液（伊奥尼斯/渤健）是全球首个脊髓性肌萎缩症 (Spinal Muscular Atrophy， SMA) 治疗药物。属于反义寡核酸药物，使用鞘内注射将其直接给药至中枢神经系统（CNS）。诺西那生钠在美国和欧盟拥有孤儿药的认定，适用于婴儿、儿童、成人的SMA的治疗。2016年12月，诺西那生钠成为治疗该疾病的首个获批药物。
我们知道SMA是由于SMN1基因缺失或突变导致的，在我们体内还有另外一组基因SMN2，跟SMN1非常类似，与SMA的发病其实没有直接关系，但由于跟SMN1非常类似。只有一个碱基不一样（剩余的碱基代码是一致的），这个碱基属于内含子（intron），这样导致SMN2在表达蛋白之前，这个内含子会被裁剪掉，不会被表达在蛋白中，进而导致SMN2表达出来的蛋白比SMN1表达出来的蛋白要短一些（其实SMN2也可以产生少量的SMN蛋白，大概10%，到不够维持运动神经元的正常功能）。所以我们就想到了一个办法，通过反义核苷酸在SMN2的内含子那一段发生特异性反应，这样这个内含子就不会被裁剪掉了，表达出来的SMN2蛋白与SMN1蛋白长度一致，进而起到SMN蛋白的作用，这就是诺西那生纳的治疗原理。
2019年正式在中国上市，定价70万/只。诺西那生纳是一款核酸类药物，这就决定了需要终身服用该药，治疗的第一年需要用药6次，以后每年需要3次治疗，这样算下来第一年需要420万，以后每年需要210万，尽管会有赠送与优惠，但对绝大部份中国患儿家庭而言，仍然是一笔天文数字。
2021年底，经过8轮艰苦的谈判，诺西那生纳终于进入中国医保目录，价格降到了33000元/只，并在2022年1月1日起开始执行。
诺西那生纳能够进入医保，确实要感谢利司扑兰，2021年6月，罗氏的神经创新药物利司扑兰口服溶液进入中国市场，60mg/瓶零售价定在6.38万元，加上赠药，年费用65万元。该药品适应症更广，价格也低于诺西那生钠注射液。在强大的竞争者面前，诺西那生钠注射液若不让价，市场份额或很快丧失。
我们还要感谢国家医保局谈判代表张劲妮女士，正是她的一次次灵魂砍价（“我们希望企业在第一轮报价，就要拿出最大的诚意……每一个小群体都不应该被放弃……我们的目标是一致的，而且我们也不希望套路……，真的很艰难，其实刚才我觉得我眼泪都快掉下来了……”），使中国3万多的SMA患者看到了生的希望。作为谈判甲方，在作为乙方的药品厂家面前表现的如此卑微，确实让人感到心酸，也希望国产的生物科技能奋起直追，创新出更多、更好、更便宜的药品，使国人享受到更好的医疗服务。
诺西那生纳实行鞘内注射，需要穿刺到骨髓，直接把药物打到椎管里去，这对终身需要服药的病人来说确实是一件痛苦的事情。
截至2018年12月31日，全球有6600余名SMA患者使用诺西那生钠治疗。其2019年销售额增长至21亿美元。
2、索伐瑞韦（Zolgensma）
属于基因疗法，该药物是由诺华的子公司美国生物技术公司 AveXis开发的，基于法国研究人员的较早发现，由斯洛文尼亚公司BIA Separations开发的纯化工艺（占药物生产成本的90％）。
索伐瑞韦是一种由AAV9病毒衣壳组成的生物药物，该衣壳被剥夺原始病毒DNA，载入SMN1转基因和启动子。该药物通过静脉内或鞘内给药。给药后，AAV9病毒载体可递送SMN1 转基因到细胞核，转基因开始编码SMN蛋白，从而解决了疾病的根本原因。
2019年5月，索伐瑞韦静脉内制剂在美国获得批准，可用于2岁以下的儿童。每剂（一次性治疗）的标价为212.5万美元，使其成为截至2019年全球最昂贵的药物。
2020年5月，日本厚生劳动省将索伐瑞韦列为公共医疗保险适用对象，适用于2岁以下SMA患者，售价1.6707亿日元，约合人民币1102万元。2021年3月，该药获批纳入英国国家医疗服务体系（NHS），由医保支付，每支售价达179万英镑，约合人民币1623万元。诺华2020年财报称，索伐瑞韦已在37个国家获批，治疗超800例患儿。2020年是其上市后的首个完整财务年度，实现9.2亿美元销售收入，涨幅达150%。索伐瑞韦目前还没有在中国上市，但在中国递交的药物临床试验申请已获得临床试验默示许可。如果经济上能够承担，这款药物是最好的选择，只需要一针，终身管用。需要注意的是该药物只适合2岁以下的幼儿。3、利司扑兰（Evrtysdi）利司扑兰是一种针对SMA的在研运动神经元存活基因-2（SMN2）剪接修饰剂（属于小分子药物，与诺西那生纳的治疗方法非常类似），可以全身性地增加SMN蛋白，通过口服给药，旨在持久地增加并维持整个中枢神经系统和机体外周组织的SMN蛋白水平。
利司扑兰是全球首个治疗SMA的口服药物
2020年08月07日，罗氏子公司Genentech宣布美国FDA批准利司扑兰上市，用于治疗成人和2个月以上儿童脊髓性肌萎缩（SMA）患者。（2022年1月，罗氏发布公告称，利司扑兰的补充新药申请（sNDA）获得了美国FDA优先审查。该申请寻求批准利司扑兰用于治疗2个月以下的症状前SMA婴儿，研究显示，大多数（80%）接受利斯普兰治疗至少一年的婴儿能够在健康婴儿的典型时间范围内坐、站、走，所有婴儿（100%）也保持了吞咽能力。）这意味着一旦针对2个月以下婴幼儿的治疗获批，利斯普兰将适用所有年龄段的SMA患者。
利司扑兰最方便的一点就是口服，这点比诺西那生纳要方便很多，但在诺西那生纳进入医保后，该药的价格就没有优势了，估计利司扑兰进医保也应该不远了。